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간에 존재하는 신경계 유사 대사시냅스(metabolic synapse) 제시[이데일리 이연호 기자] ‘제2의 뇌’라는 장내 신경계가 밝혀지면서 뇌와 장 사이의 긴밀한 연락망이 주목받는 가운데 국내 연구진이 인체의 ‘화학공장’으로 불리는 간에도 유사신경계가 존재함을 알아냈다. 향후 알코올성 간질환 뿐만 아니라 비알코올성 지방간과 같은 다른 간질환의 치료 타깃 발굴 연구에도 기여할 수 있을 전망이다.

만성적 알코올 섭취 시 간세포에서 xCT 역수송체 발현증가. 만성적 알코올 섭취 시 간세포의 많은 유전자들의 발현이 증가됨(A). 또 글루타메이트 분비에 관여하는 xCT 조절유전자인 Slc7a11 발현이 가장 현저하게 증가했으며(B), 이를 조절하는 Nrf2의 발현도 알코올 섭취 시 증가됨 (C). 그래픽=한국연구재단.

한국연구재단은 정원일 교수(KAIST) 등 연구팀이 알코올성 지방간 질환에서 신경전달물질인 글루타메이트의 역할을 규명하고 치료제 개발의 새로운 표적으로 제시했다고 30일 밝혔다.

만성 알코올 섭취에 의한 지방간은 간세포의 알코올 대사에 따라 발생하는 활성산소가 주원인으로 알려져 있다. 간경변증과 간암 등으로 진행될 수 있어 조기치료가 필요하나 간의 대사기능이나 면역기능을 조절하는 데 초점을 맞춘 기존 연구로는 정확한 기전 규명이나 치료제 개발에 어려움이 있었다.

연구팀은 알코올 분해 시 발생한 활성산소를 제거하기 위해 간세포가 글루타메이트를 분비하고 인접한 세포의 글루타메이트 수용체가 활성화되면 엔도카나비노이드라는 신경전달물질이 생겨 알코올성 지방간이 유도됨을 알아냈다.

활성산소 그 자체보다는 그로 인해 분비되는 대사전달물질(metabo -transmitter) 글루타메이트와 그 수용체의 상호작용이 지방간 발생의 핵심임을 밝힌 것이다.

만성 알코올 섭취 시 마리화나와 유사한 엔도카나비노이드가 생성돼 지방대사를 교란, 중성지방 축적을 유도한다는 것은 연구팀의 선행연구를 통해 잘 알려져 있었다.

이번 연구에서는 엔도카나비노이드 생성을 촉발하는 상위 조절자로서 글루타메이트와 그 수용체의 역할을 규명한 것이다. 에너지 생산에 쓰이는 글루타메이트를 알코올 분해에 따른 스트레스에 저항하기 위해 사용하는 셈이다.

8주간 알코올을 섭취한 생쥐모델의 간에서는 글루타메이트 분비를 돕는 글루타메이트 역수송체 단백질이 알코올을 섭취하지 않은 생쥐에 비해 많이 발견됐다.

또 이 생쥐모델에서 약물이나 유전자 억제를 통해 글루타메이트, 글루타메이트 역수송체나 글루타메이트 수용체 단백질을 억제할 경우 지방간 발생이 현저히 감소하는 것으로 나타나 이들이 알코올성 간질환 치료의 표적이 될 수 있음을 입증했다.

실제 알코올성 지방간 환자의 혈중 글루타메이트 농도는 건강한 사람에 비해 높게 나타났으며 간생검 조직에서 글루타메이트 역수송체와 글루타메이트 수용체 단백질이 현저히 많은 것으로 나타나 생쥐 모델을 활용한 치료제 개발이 가능함을 확인했다.

미국 국립보건원과의 공동연구로 진행된 이번 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오·의료기술개발사업(국가마우스표현형분석사업), 중견연구자지원사업, 글로벌프론티어사업 및 교육부·한국연구재단 글로벌박사펠로우십사업의 지원으로 수행됐으며 대사분야 국제학술지 ‘셀 메타볼리즘(Cell Metabolism)’ 온라인판에 30일 게재됐다.

이연호 (dew9012@edaily.co.kr)

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